Paul Thomas Wesley ist im Jahr 1982 in New Jersey geboren. Als Sohn von Agnieszka und Thomas Wasilewski, die kurz vor der Geburt ihres ersten Sohnes aus Polen in die USA auswanderten, kam der Schauspieler ursprünglich als Paweł Tomasz zur Welt – seinen Namen wechselte er, da dieser für das amerikanische Publikum zu schwer auszusprechen sei.

Mit seinen drei Geschwistern wuchs Wesley in New Brunswick auf, wo er bereits in der dritten Klasse im Rahmen eines Theaterprogramms seine Leidenschaft für die Schauspielerei erkannte. In der High School arbeitete dieser also bereits an seiner Karriere, sodass er im Alter von siebzehn Jahren seine erste Rolle in der populären Seifenoper „Springfield Story“ ergattern konnte. Nach seinem Abschluss studierte er ein Semester an der Rutgers University, was er zugunsten der Schauspielerei abbrach. Nach diversen Engagements in Fernsehserien wie „Law & Order“, „Smallville“, „CSI: Miami“ und „Everwood“ erhielt er 2009 eine Hauptrolle in „Vampire Diaries“, einer Fantasyserie des US-Senders The CW. Die Serie, in welcher er an der Seite von Ian Somerhalder den Vampir Stefan Salvatore verkörpert, entpuppte sich schnell als großer und globaler Erfolg, sodass weitere Staffeln folgten – am 11. Januar 2015 wurde die siebte Staffel angekündigt. Seit 2014 engagiert sich der Schauspieler auch als Regisseur, sodass bereits zwei Folgen unter seiner Leitung entstanden. Für seine Darstellung in der Fernsehserie wurde Wesley bereits vier Mal für den Teen Choice Award nominiert, den er im Jahr 2010 auch gewann.

Neben seiner erfolgreichen Karriere als Schauspieler ist Paul Wesley auch leidenschaftlicher Musiker. Er spielt darüber hinaus Eishockey und fährt Snowboard.

Von April 2011 bis Juli 2013 war Wesley mit der US-Amerikanischen Schauspielerin Torrey DeVitto verheiratet, mit der er bis zur Scheidung er gemeinsam in Los Angeles lebte. Derzeit befindet er sich in einer festen Beziehung mit der Schauspielerin Phoebe Tonkin, die ebenfalls in der Serie „Vampire Diares“ mitwirkt.